я женщина с кариотипом 46 xy

Клинико-генетические аспекты диагностики нефропатий у детей Игнатова М. С., Шатохина О. В.Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФАдрес для переписки: г. Москва, ул.Талдомская, д. 2, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФТелефон: 488-51-13. Игнатова Майя СергеевнаКлючевые слова: молекулярно-генетическое исследование; болезни почек: врожденные, наследственные, мультифакториалъные заболевания; пресимптоматическая диагностика; синдром Альпорта; гормонорезистентный нефротический синдром; WT1-ген; синдром Денис-Драша; синдром Фрайзера; дизметаболическая нефропатияВ последние десятилетия отмечается увеличение частоты нефропатий в детской популяции. По эпидемиологическим данным, в России в 70-80-е гг. частота нефропатий составляла 29 больных на 1000 в детской популяции [3]. В 90-е гг. в экологически "чистых" регионах частота нефропатий возросла до 60:1000 детей и в экологически загрязненных регионах до 187:1000 детей [2].Увеличение частоты болезней почек у детей в последнее время связано, с одной стороны, с истинным увеличением заболеваемости, что может зависеть от экологических и экономических факторов, с другой стороны, с применением современных методов раннего выявления нефропатий: селективного скрининга, антенатальной диагностики, диспансеризации с использованием УЗИ, анализа родословных и других методов обследования.Своевременное выявление заболеваний почек у детей во многом зависит от правильного и последовательного применения тех или иных методов обследования ребенка. Под селективным скринингом в нефрологии понимают выявление патологии органов мочевой системы (ОМС) в семье, наличие у ребенка пяти и более стигм дизэмбриогенеза (внешних аномалий развития), рецидивирующего абдоминального синдрома и артериальной гипотензии или гипертензии [3]. Селективный скрининг помогает выделить из общего числа детей тех, которым необходимо пристальное внимание педиатра. При выявлении у ребенка двух и более перечисленных признаков вправе ожидать наличия патологии почек у обследуемого или возможность развития патологии ОМС на протяжении жизни [7].Применение эпидемиологических методов исследования с акцентом на характер микрофлоры позволяет выявить прежде всего инфекцию мочевой системы (18 из 29:1000 детей) [1]. Ультразвуковое и рентгеноконтрастное исследования выявляют наличие порока развития ОМС. Молекулярно-генетическое исследование подтверждает предположение о наследственной природе нефропатий [15].При анализе родословной необходимо обращать внимание на наличие в семье не только заболеваний ОМС, но артериальной гипертензии и метаболических нарушений у родственников, а также опухолей, тугоухости и патологии органов зрения. Особое внимание следует уделять акушерско-гинекологическому анамнезу матери: неоднократным самопроизвольным абортам, неразвивающейся беременности, наличию токсикоза и нефропатий беременных, осложненных родов, гибели детей от множественных пороков развития.Использование ультразвуковых методов исследования в антенатальном периоде позволяет диагностировать аномалии и пороки развития ОМС еще у плода, хотя развитие этого порока могло произойти еще на эмбриональной стадии развития [23].Возможности, предоставляемые клиницистам современной генетической наукой, очень велики. Расшифровка генома человека позволила обосновать происхождение ряда заболеваний, длительно рассматривавшихся как идиопатические. Поэтому важность внедрения в нефрологию достижений клинической генетики обусловлена: постоянным увеличением новых форм патологии органов мочевой системы; появлением наследственных болезней почек de novo; большей частотой развития хронической почечной недостаточности при наследственной патологии ОМС, чем при приобретенных нефропатиях. Роль генетики в развитии нефрологии состоит не только в возможности определения генетического характера болезни, но и в изменении представлений о так называемых приобретенных заболеваниях, появлении новых концепций о сущности болезни, дополнении факторов о риске и предрасположенности к заболеваниям, формировании гипотезы о совокупности экзогенных и эндогенных факторов, которые реализуются в болезнь.Каждый раздел человеческих знаний подразумевает под собой использование терминов, соответствующих этой области знаний.Так, семейная нефропатия - термин, употребляемый в случаях наличия заболевания почек у нескольких членов семьи. Эта патология может быть наследственной, но может зависеть от однотипных неблагоприятных внешних воздействий: неправильного питания, места проживания в экологически загрязненном регионе, одномоментном или последовательном заражении вирусами или бактериями сразу нескольких членов семьи. В подобной ситуации можно лишь утверждать, что в данной семье почки являются органом-мишенью.Под врожденными болезнями ОМС подразумевают стойкие морфологические изменения органа (органов), выходящие за пределы возможных вариаций строения, возникающие внутриутробно. Эти заболевания могут быть генетически обусловлены или связаны с тератогенными влияниями на плод, включая внутриутробное инфицирование.Наследственными болезнями почек являются заболевания, связанные с мутацией одного или нескольких генов и передающиеся в семье из поколения в поколение.Мультифакториальные заболевания возникают при различных неблагоприятных воздействиях, но при наличии генетической предрасположенности.Механизм передачи генетического материала и ее реализация схематично происходят следующим образом: с неповрежденного гена считывается информация при помощи матричной РНК, в результате построения нормальной молекулы белка развивается здоровый организм ( рис.1) [11]. При наличии дефекта в гене матричная РНК обусловливает построение патологического белка, что приводит к формированию болезни. Дефект гена в этой ситуации должен рассматриваться как этиология болезни.Рис. 1. Механизм передачи генетической информации (по Hildebrandt F. et al., 2001)В зависимости от характера поражения генома различают моногенно наследуемые и полигенно наследуемые заболевания. Под моногенно наследуемыми болезнями подразумевают такие, развитие которых определяет мутация в одном гене, при полигенно наследуемых причиной являются патологические изменения в нескольких генах.Моногенно наследуемые нефропатии привлекают особое внимание исследователей из-за роста их числа в популяции. Учащения возникновения de novo возможны в связи с неблагоприятной экологической обстановкой. Нужно отметить, что у большинства больных развитие хронической почечной недостаточности в детском возрасте связано с моногенно наследуемыми нефро- и уропатиями. В настоящее время идентифицирован ряд моногенно наследуемых нефропатии, причем выделены не только мутантные гены, но и их продукты при таких заболеваниях, как врожденный нефротический синдром (НС) финского типа, синдром Альпорта, периодическая болезнь, АДПБП 1-го и 2-го типов, опухоль Вильмса и другие (табл.1).Табл. 1. Моногенно наследуемые нефропатии, гены которых идентифицированы Заболевание Тип передачи Мутантный ген Локализация гена Продукт гена Гломерулярные Врожденный НС финского типа Аутосомно-рецессивный HPHS1 19q13.1 Нефрин ФСГС с ГРНС Аутосомно-рецессивный HPHS2 1q25-q31 Подоцин Синдром Денис-Драша Спонтанные мутации WT1 8-й или 9-й экзон 11р13 Фактор транскрипции семейства цинкового пальца Синдром Фрайзера Спонтанные мутации WT1 9-й интрон chrom 11 Фактор транскрипции семейства цинкового пальца Синдром Nail Patella Аутосомно-рецессивный LMX1B 9q34 Транскрипционный фактор LIM-homeodomain Периодическая болезнь Аутосомно-рецессивный MEFV chrom 16 Пирин Синдром Альпорта Х-сцепленный COL4A5 Xq21-22 Цепи коллагена 4-го типа Аутосомно-рецессивный COL4A3 chrom 2 Аутосомно-доминантный COL4A4 chrom 2 Тубулярные Синдром Bartter 1-го типа Аутосомно-рецессивный NKCC 15q15-21  Чувствительный к фуросемиду Na/K/2Cl транспортный белок  Синдром Bartter 2-го типа Аутосомно-рецессивный ROMK 11q21-25 АТФ-зависимый белок К-канала Синдром Bartter 3-го типа Аутосомно-рецессивный CLCNKB 1p36 Белок базолатерального Сl-канала Синдром Gitelman Аутосомно-рецессивный NCCT 16q13 Чувствительный к тиазидам Na/Cl транспортный белок Почечный несахарный диабет Х-сцепленный AVPR2 chrom X Рецептор вазопрессина V2 Аутосомно-рецессивный AQPR2 12q12-13 Аквапорин 2 Первичная гипероксалурия 1-го типа Аутосомно-рецессивный AGXT 2q37.3 Глиоксилат аминотрансфераза Цистиноз Аутосомно-рецессивный CTNS chrom 17 Транспортный белок цистин, локализованный на лизосомальной мембране Кистозные АДПБП 1-го типа Аутосомно-доминантный PKD1 16p33.3 Полицистин 1 АДПБП 2-го типа Аутосомно-доминантный PKD2 4q21-23  Полицистин 2 Нефронофтиз 1-го типа Аутосомно-рецессивный NPHP1 2q12q13 Нефроцистин Опухоли почек Опухоль Вильмса Спонтанные мутации WT1 chrom 11 Регулятор транскрипции и супрессор опухоли Вильмса Туберозно-склерозный комплекс 1-го типа Аутосомно-доминантный TSC1 9p34 Гармартин Туберозно-склерозный комплекс 2-го типа Аутосомно-доминантный TSC2 16p13 Туберин Наиболее часто встречаемыми моногенно наследуемыми болезнями, по данным МНИИПиДХ, являются наследственный нефрит, анатомические аномалии ОМС и аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (табл.2).Табл. 2. Нефропатии с позиций генных влияний: моногенно наследуемые (поданным МНИИПиДХ, n = 2650) Болезни Клинические формы n (%) Аутосомно-доминантные (АД) АД аномалии почек 2,28 АДПБП 0,32 ПТА, ГД и др. 0,72 Аутосомно-рецессивные (АР) нефронофтиз Фанкони 0,40 болезнь де Тони-Дебре-Фанкони 0,16 АРПБП и др. 0,52 Сцепленные с Х-хромосомой наследственный нефрит (COL4A5) 8,14 несахарный диабет и др. 0,12 Итого   13,0 Примечание: ПБП - поликистозная болезнь почек; ПТА - почечно-тубулярный ацидоз; ГД - гипопластическая дисплазия.Необходимо иметь в виду, что фенотипически врожденные и наследственные заболевания сходны: дети имеют не менее 5 стигм дизэмбриогенеза (малых аномалий развития); эти заболевания чаще выявляются случайно, протекают торпидно; прогрессируют со снижением, прежде всего, тубулярных функций. Данные, представленные в табл. 3, иллюстрируют особенности проявления и течения наследственных (наследственный нефрит) и врожденных заболеваний (дисплазия почек) по сравнению с теми, которые расцениваются как приобретенные (гломерулонефрит и тубулоинтерстициальный нефрит).Табл. 3. Характер течения наследственных и приобретенных нефропатий (%) (поданным МНИИПиДХ) Нозологическая форма (n) Выявление случайное Течение торпидное Развитие ХПН Наследственный нефрит (170) 78 75 6,5 Гломерулонефрит (561) 9,6 22,8 3,7 Дисплазия почек (80) 74,4 74 41 Тубулоинтерстициальный нефрит (97) 36 27 3 Наследственный нефрит встречается чаще, чем диагностируется [8]. В современном понимании наследственный нефрит - это неиммунная генетически детерминированная гломерулопатия, клиническим проявлением которой является гематурия и/или протеинурия нередко в сочетании с патологией зрения и слуха, а также с развитием почечной недостаточности в молодом возрасте чаще у мужчин, чем у женщин [5,14]. Наследственный нефрит, часто обозначаемый как синдром Альпорта, развивается в связи с мутацией генов, ответственных за структуру коллагена IV типа, который является основной коллагеновой частью базальной мембраны. Уже в 80-е годы была показана роль коллагена IV типа в развитии наследственного нефрита [21]. С момента генетических исследований L. Menlove и соавторов [18], которые сообщили об идентификации гена на длинном плече Х-хромосомы в зоне 21-22q, ответственного за развитие синдрома Альпорта, начались интенсивные молекуля

Российское диализное общество :: Журнал "Нефрология и диализ" :: Клинико-генетические аспекты диагностики нефропатий у детей Игнатова М. С., Шатохина О. В.